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4·26特别策划 | 法匹拉韦,又一个“人民的希望”

2020/4/21 16:48:35



张艳青 孙静 化学发明审查部药物化学室

在全体国人的共同努力下,新冠肺炎疫情已经得到了有效遏制,但国外战“疫”形势依旧严峻。截至4月2日9时39分,国外已累计确诊849623人感染了新冠病毒。在全球疫情愈演愈烈的形势下,短期内研制出新药难度巨大,因此“老药新用”成为医务工作者和科研人员的首选。

“人民的希望”不止瑞德西韦,还有法匹拉韦。2020年3月17日,国务院联防联控机制在新闻发布会上宣布,法匹拉韦在治疗新冠肺炎的临床研究中,未发现明显不良反应。法匹拉韦成为第7个被列入新冠肺炎诊疗指南的抗病毒药物,从此“一夜成名”,进入大众的视线。那么,法匹拉韦到底是何许“神药”?又是如何走红的呢?

一、“生平”简介

“病毒克星”

法匹拉韦,英文名Favipiravir,CAS登记号为259793-96-9,商品名AVIGAN,结构式如下图所示。

法匹拉韦是一种新型广谱抗RNA病毒药物,能够选择性抑制与病毒复制相关的RNA聚合酶,可被宿主细胞酶磷酸核糖基化生成具有生物活性的法匹拉韦RTP;法匹拉韦RTP被病毒RNA聚合酶错误识别,进而插入到病毒RNA链中或与病毒RNA聚合酶结构域结合,从而阻碍病毒RNA链的复制和转录。魔高一尺,道高一丈,法匹拉韦不愧为“病毒克星”。

法匹拉韦作用机制

 

试验证明,法匹拉韦能抑制埃博拉病毒、黄热病、基孔肯雅病毒、诺如病毒和肠病毒,也能有效抑制耐药(金刚烷胺、奥司他韦、扎纳米韦)的流感病毒,因此被日本列入国家战略储备药物。

研究还表明,在体外的细胞试验中,法匹拉韦对流感病毒的IC50为341nM,对新冠病毒的EC50达到61.88μM,表明其具有非常强大的抗病毒能力。下面,我们就来一起了解法匹拉韦的专利成长之路。

 

“家有专利初长成”

法匹拉韦“出生”于日本富山化学工业株式会社(以下简称“富山化学”),于1999年8月18日在专利申请WO1999JP04429中首次“亮相”。法匹拉韦的相关专利权于2008年2月随同富山化学一同卖给了富士胶片,没错,就是以摄影胶卷而闻名的富士胶片公司。六年后的2014年3月,法匹拉韦抗流感药物在日本获批上市,主要用于治疗新型或复发性流感,同年1月,其在美国也开始进行抗流感病毒感染二期临床试验。

鉴于法匹拉韦显著的抗流感效果,中国的海正药业慕名而来,于2016年6月与富士胶片签订了化合物独家授权协议,主要负责法匹拉韦在中国的研发、制造和销售。当时海正药业获得授权许可的协议包括五项专利,其中两项化合物专利权在去年8月保护期届满。

此后,海正药业与中国人民解放军军事医学研究院毒物药物研究所签订技术合作协议,双方合作开发法匹拉韦项目。该项目于2019年完成了空腹BE试验,试验显示,海正药业仿制的法匹拉韦与原研药具有生物等效性。相关药学研究还表明,海正药业的仿制药法维拉韦片质量与原研药一致。

经Insight数据库检索,截至2020年3月23日,国内对法匹拉韦的仿制药研制企业或研究所已达六家之多。海正药业从激烈竞争中脱颖而出,其抗流感仿制药“法匹拉韦片”(化学药品3.1类)于2020年2月15日在中国获批上市,适应症为用于成人新型或复发流感的治疗(仅限于其他流感病毒药物治疗无效或效果不佳时)。

正值新冠肺炎肆虐之际,海正药业审时度势,在其仿制药获批上市同日还获得了应急批准的适应症为抗新型冠状病毒肺炎的药物临床试验批件(化学药品2.4类),此项临床试验采用随机、对照的研究方法,预期2020年5月份结束。

截至2020年3月23日,中国临床试验注册中心(ChiCTR)官网公布的有关法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床试验研究已有八项。临床研究(注册号ChiCTR2000029600)表明法匹拉韦治疗组的病毒清除中位时间(四分位间距)为4天,而对照组为11天,两组数据差异显著。

法匹拉韦在治疗新冠肺炎的临床试验中表现抢眼,成为了“梅开二度”的明星小分子药物。其实,纵观法匹拉韦的发展历程,其从诞生起就受到了重点保护,十多年来可谓备受呵护。

 

二、一夜成名背后的秘密

核心专利

法匹拉韦一出生就成为了富山化学的重点保护对象。富山化学于1999年8月18日申请的专利WO1999JP04429是法匹拉韦的核心专利,该专利申请的同族遍布26个国家或地区,包括欧、美、中、日、韩五大知识产权局,并且大多数同族申请获得了授权。

该核心专利申请公开了一种包含法匹拉韦的含氮杂环羧酰胺衍生物,可以用作抗流感病毒,特别是流感病毒的预防和治疗。通过效果例可知,该类化合物具有较好的抗流感病毒活性以及低毒性,其中优选化合物65(即法匹拉韦)在1ug/mL浓度下的抑制率为100%。该专利申请于2004年6月23日在中国被授权,专利授权号为CN1154493C。

继核心专利之后,富山化学还申请了一系列外围专利,对法匹拉韦进行进一步保护,同时还对法匹拉韦进行了结构修饰。

外围专利布局

富山化学针对法匹拉韦布局的外围专利申请,主要在于法匹拉韦的联合用药、片剂、粒状粉剂、晶体、有机胺盐、制备方法以及动力学研究等方面。

①  制剂、晶体等外围专利:

专利CN101610772B(申请日2008.2.14)公开了一种法匹拉韦和神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦、扎那米韦)联合用药的方法,用于治疗或预防流感。专利CN102348458B(申请日2010.3.12)公开了法匹拉韦的片剂和粒状粉剂。专利CN103209966B(申请日2011.9.29)公开了法匹拉韦的钠盐或其水合物的晶体。专利CN103209967B(申请日2011.9.29)公开了法匹拉韦的葡甲胺盐的制剂。上述制剂均以提高药物溶解性等理化性质为目标,从而使法匹拉韦更适合工业化生产。

② 氘代动力学研究:

富山化学还于专利申请WO2013180149A1(申请日2013.5.29)中公开了具有较好的药物动力学表现的氘代含氮杂环羧酰胺衍生物,其中包含氘代的法匹拉韦,该专利申请仅包括同族专利TW201402556A一件,未进行全球大范围的专利布局。

③ 新适应症:

富山化学还针对适应症进行了拓展,于专利CN101454295B(申请日2007.5.29)中公开了法匹拉韦对猪科/羊科动物的口蹄疫的预防或治疗的应用,试验表明法匹拉韦针对口蹄疫病毒50%的细胞生长抑制浓度(IC50)在250μg/mL以上。

④ 制备方法:

针对法匹拉韦制备方法的保护,富山化学主要以关键中间体的保护为主要手段,如专利CN100390153C(申请日2001.2.14)公开了制备法匹拉韦的关键中间体氟吡嗪衍生物。专利104672153B(申请日2008.9.25)公开了法匹拉韦的有机胺盐的结晶,从而简化制备后处理步骤。在专利CN103347884B(申请日2011.11.11)公开了一种更为安全的吡嗪并[2,3-d]异噁唑衍生物的制备方法,该化合物也是法匹拉韦的制备中间体。

 

结构改造

根据阿昔洛韦、利巴韦林等抗病毒药物的作用机理,富山化学在专利CN1239511C(申请日2001.2.14)中公开了一种吡嗪衍生物,将吡嗪类结构(即法匹拉韦母核结构)与核苷酸类似物拼合,以期获得对流感病毒具有预防以及治疗效果的抗病毒剂。

紧接着,富山化学在前述专利申请的基础上又进一步对化合物进行结构修饰,在专利CN100434079C(申请日2002.8.13)中公开了一种吡嗪甲酰胺核苷酸类似物,用作治疗病毒感染,该类似物通过磷酸基团结构修饰所得到的前体化合物在进入体内后转化为三磷酸化形式,从而可高度选择性抑制RNA病毒聚合酶,使其毒性大大降低。

由以上分析可知,自从法匹拉韦诞生以来,富山化学先后对包含法匹拉韦衍生物、组合物、盐、制剂、晶体、制备方法、新的适应症、氘代物等方面进行了外围专利保护,同时还对其结构进行改造,得到了副作用更小的化合物,形成了较为完善的专利保护网。尽管目前法匹拉韦化合物以及抗流感病毒适应症的专利权已到期,但这些外围专利的存在,仍牢牢稳固原研公司在该药物技术上不可撼动的地位。

三、老药新用 未来可期

国内有关法匹拉韦治疗新冠肺炎的临床初步研究表明,法匹拉韦治疗新冠肺炎患者组尚未发现明显的不良反应,副作用较低,患者依从性好,安全有效,建议扩大临床应用规模。

根据法匹拉韦的抗病毒机制,拓展法匹拉韦抗病毒适用范围还具有较大的研究空间,法匹拉韦,未来可期!

 

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